Quinolonele in Medicina Veterinara

 

1.      Ce sunt Quinolonele si cum pot fi folosite in Medicina Veterinara?

•    Quinolonele sunt agenţi antimicrobieni eficienţi în tratamentul infecţiilor nosocomiale. ÃŽn mod obişnuit, se administrează pe cale orală, dar câteva pot fi administrate şi intravenos pentru tratamentul infecţiilor grave.

•    Quinolonele au acţiune bactericidă şi inhibă ADN-giraza bacteriană (topoizomeraza), enzimă care catalizează procesul de condensare a catenelor dublu helicoidalede ADN în timpul diviziunii, astfel încât acestea să încapă în celulă. ÃŽmpiedicarea superspiralării (care urmează desfacerii lanţurilor de ADN) face imposibilă segregarea normală a cromosomilor şi plasmidelor, determinând oprirea diviziunii şi moartea germenilor sensibili.

2.      Activitatea Quinolonelor. Derivaţi Quinolonici.

¨      Quinolonele din prima generaţie, ca de exemplu acidul nalidixic, au distribuţie sistemică săracă şi activitate limitată, fiind folosite în primul rând pentru infecţiile cu bacterii gram-negativ ale tractului urinar.

¨      Următoarea generaţie de Quinolone, Fluoroquinolonele (de exemplu: Ciprofloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin, Enoxacin, Lomefloxacin) sunt absorbite mai prompt în infecţiile împotriva bacteriilor gram-negativ, dar şi in infecţii cu germeni gram-pozitiv.

I. a. Acidul nalidixic (nalidixic acid, negram, nevigramon, nogram) este un derivat chinolonic activ mai ales faţă de bacilii gram-negativi.

Enterobacteriaceele sunt foarte sensibile - concentraţii de 16 μg/ml sau mai - mici sunt active faţă de: 99% din tulpinile de E. coli şi 92% din cele de Klebsiella şi Enterobacter. Proteus mirabilis şi alte specii prezintă de asemenea o sensibilitale mare; Serratia, Salmonella, Shigella sunt ceva mai puţin sensibile, Pseudomonas şi cocii gram-pozitiv sunt rezistenţi.

Rezistenţa enterobacteriaceelor la acidul nalidixic poate fi indusă in vitro. Clinic, germenii devin rezistenţi în proporţie de 25% sub tratament, de aceea administrarea prelungită impune efectuarea de uroculturi şi testarea sensibilităţii. Rezistenţa nu este transferabilă, ceea ce explică răspândirea sa limitată.

Acidul nalidixic se absoarbe din tubul digestiv în proporţie de 96%. Este metabolizat în parte, formând acid hidroxinalidixic, inaactiv (cu o potenţă de 16 ori mai mare) şi glucuronoconjugaţi, inactivi faţă de bacterii. După 2 ore de la administarea orală a unei doze de l g, plasma cuprinde 20-25 μg/ml, dintre care aproximativ 2/3 acid nalidixic şi l/3 derivat hidroxilat; primul este legat de proteine în proporţie de 93%, cel de-al doilea, de 63%. Timpul de injumătăţire este în jurul a 1,5 ore. Concentraţiile realizate în ţesuturi, inclusiv în prostată, sunt joase, cu excepţia rinichiului, unde nivelul de substanţă activă este mai mare decât în plasmă. Eliminarea se face repede prin urină, 80% sub formă de conjugaţi inactivi, 20% ca acid hidroxinalidixic activ. Dozele obişnuite, administrate repetat, realizează concentraţii urinare de 50-500 μg/ml substanţă activă, mult superioare CMI pentru germenii sensibili. ÃŽn insuficienţii renală se pot acumula în organism glucuronoconjugaţi, ajungând până la niveluri toxice pentru organismul gazdă.

Acidul nalidixic se administrează pe cale orală, câte 500mg-1 g/30kgGV dimineaţa şi seara timp de 1-2 săptămâni (sau mai mult). La nevoie se poate creşte până la 1 g de 3 ori/zi. Pentru tratamentul de durată se recomandă administrarea zilnică a unei doze unice de 1 g. La animalele cu insuficienţă renală avansată doza de întreţinere se reduce la jumătate. La animalele tinere (mai mari de 3 luni) se administrează 30 mg/kg şi zi în 2 prize: în infecţiile grave doza poale fi crescută până la 60 mg/kg şi zi în 4 prize.

Acidul nalidixic este indicat în infecţiile urinare acute şi recurente, necomplicate, cu microorganisme coliforme. Dezvoltarea rezistenţei este un factor limitativ atunci când medicamentul se foloseşte pentru profilaxia infecţiilor recurente sau în scopul suprimării bacteriuriei cronice la bolnavii cu sondă vezicală a demeure.

Acidul nalidixic este, de regulă, bine suportat. Tulburările digestive - greaţă, vomă, diaree, crampe abdominale - sunt relativ frecvente, dar minore. Uneori apar reacţii alergice - erupţii cutanate, urticarie, prurit, fotosensibilizare, eozinofilie. Ocazional se produc tulburări neurologice reversibile: cefalee, ameţeli cu tendinţa la lipotimie, vedere înceţoşată şi colorată. Au fost semnalate, rareori, reacţii toxice psihotice, convulsii, mărirea presiunii intracraniene: frecvenţa acestora este crescută la dozele mari şi în prezenţa unor factori favorizanţi, ca epilepsia, parkinsonismul, ateroscleroza avansată: riscul este, de asemenea, mai mare la sugari şi la copiii mici. Icterul coleslatic şi leucopenia sunt reacţii adverse rare. La animalele cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază poate fi declanşată anemia hemolitică.

Acidul nalidixic este contraindicat în prima parte a gestatiei şi în timpul alăptării, la animalele cu deficit genetic de glucozo-6-fosfatdehidrogenază, la animalele epileptice. Folosirea la cainii tineri pana la 8-10 luni nu este recomandabilă, deoarece la animalele de laborator imature acidul nalidixic (şi alte chinolone) provoacă leziuni ale cartilagiilor şi artropatii diverse. Este necesară prudenţă în prezenţa insuficienţei hepatice avansate. Expunerea la soare trebuie evitată.

Acidul glucuronic, eliberat în urină din glucuronoconjugaţi, poate provoca reacţii fals-pozitive pentru glucoză (când determinarea se face folosind soluţia Benedict sau tablete cu Clinitest); de asemenea, se pot produce creşteri false ale 17-cetosteroizilor în urină.

b. Acidul pipemidic (pipemidic acid, deblason, pipram), alt antiseptic urinar aparţinând grupei chinolonelor, are proprietăţi asemănătoare acidului nalidixic. Acţionează bactericid faţă de majoritatea bacililor gramnegativ, inclusiv unele tulpini de piocianic şi faţă de stafilococi. Concentraţiile minime inhibitorii pentru germenii sensibili sunt în jur a 8 μg/ml. Se elimină renal, 96% sub formă activă. Concentraţiile realizate în urină, după o doză obişnuită, sunt de 700-900 μg/ml la o oră şi 100 μg/ml la 12 ore, având aceleaşi indicaţii ca acidul nalidixic. Circa 2% din animale pot prezenta voma, greaţă, epigastralgii, reacţii alergice , erupţii cutanate, urticarie - rare (0,2%). Poate provoca fotosensibilizare. Este contraindicat în insuficienţa renală avansată şi la puii de catei.

c. Acidul oxolinic (oxolinic acid, urotrate, utibid), un alt derivat chinolonic, are proprietăţi asemănătoare acidului nalidixic. Potenţa antiibacteriană in vivo este de 2-4 ori mai mare. Spectrul de acţiune cuprinde enterobactericeele, proteusul, stafilococul auriu. Rezistenţa este încrucişată cu acidul nalidixic. Se administrează oral în doză de 750 mg/20 kg de 2 ori/zi, având aceleaşi indicaţii ca acidul nalidixic. Tulburările digestive sunt mai rare, dar unele fenomene nedorite nervos-centrale - nervozitate, insomnie, cefalee, ameţeli - sunt ceva mai frecvente.

 d. Cinoxacina (cinoxacin, cinobactin), înrudită chimic cu acidul oxolinic, are proprietăţi asemănătoare acestuia. Realizează concentraţii mari în urină, fiind indicată în infecţiile urinare cu germeni sensibili. Dozele uzuale sunt de 500 mg/20kg GV de 2 ori/zi curativ şi o dată/zi profilactic. Dezvoltă rezistenţa bacteriană ceva mai lent. Reacţiile adverse, de tipul celor provocate de acidul nalidixic, sunt în general minore. Au fost semnalate, ocazional, edeme, creşterea enzimelor hepatice şi a creatininei serice.

e. Norfloxacina (norfloxacin, barazan), o fluoropiperazinil chinolonă, face trecerea către a 2-a generaţie de chinolone. Are un spectru antibacterian mai larg decât acidul nalidixic, cuprizând germeni gram-pozitiv şi gram-negativ aerobi, inclusiv stafilococi, enterococi şi Pseudomonas.

Administrată oral se absoarbe 30-40%. Doza de 400 mg/20kgGV realizează după o oră concentraţia plasmatică maximă de 1,5 μg/ml. Se leagă de proteinele plasmatice mai puţin de 15%. Timpul de înjumătăţire mediu este de 3,3 ore. Se elimină urinar 35-40%, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară, în urină se găseşte 70% în formă nemodificată şi 30% ca metaboliţi slab activi. Concentraţia urinară maximă după doza de 400 mg este de 200 μg/ml; după 12 ore concentraţia scade la 30 μg/ml. Prin scaun se elimină în proporţie de 60-65%, realizând concentraţii de 278 μg, 773 μg şi 82 μg/g la 12 ore, 24 ore, respectiv 48 ore de la administrare.

Norfloxacina se administrează oral 400 mg/20kgGV de 2 ori/zi. Este indicată în infecţiile urinare şi prostatice cu germeni sensibili: E. coli, P. Mirabilis, P. indol pozitiv, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Staphilococcus aureus şi S. epidermidis, streptococi grupă D. Au fost semnalate rezultate bune şi în unele infecţii digestive  dizenterie bacilară, salmoneloză (inclusiv pentru sterilizarea purtătorilor).

Ca reacţii adverse provoacă relativ frecvent (1,8-2,8%) greaţă, cefalee, ameţeli, ocazional (0,3-1%) erupţii cutanate, somnolenţă, depresie, insomnie, dureri abdominale, constipaţie, flatulenţă, pirozis, rareori uscăciunea gurii, diaree, vomă, febră, eritem. Poate produce eozinofilie, leucopenie, creşterea transaminazelor şi fosfatazei alcaline (la 1,2-1,8% din animale), mai rar creşterea ureei şi creatininei serice.

 

 
 

Structura chimică a unor chinolone şi fluorchinolone antibacteriene

 

 

 

II.a  FLUOCHINOLONELE ANTIBACTERIENE

 

O serie de chinolone cu substituenţi fluor şi piperazinil - ciprofloxacina, ofloxacina, enoxacina, pefloxacina, fleroxacina şi altele - au un spectru antibacterian larg, cuprinzând majoritatea bacteriilor gram-negativ, multe bacterii gram-pozitiv şi unii anaerobi. Proprietăţile farmacocinetice sunt avantajoase, permiţând folosirea atât în infecţiile urinare şi digestive, cât şi în infecţiile sistemice cu germeni sensibili.

In vitro, fluochinolonele sunt foarte active faţă de majoritatea Enterobacteriaceelor, Haemophilus, cocii gram-negativ, Neisseria gonorrheae şi N. meningitidis, Moraxella catarahalis. Sunt sensibili Pseudomonas aeruginosa şi Staphylococcus aureus, mai puţin streptococii şi enterococii; de asemenea sunt sensibile Chlamydia trachomatis, Mycoplasma şi Legionella. Unele chinolone sunt eficace şi faţă de Mycobacterium tuberculosis şi parte dintre micobacteriile atipice, în general concentraţiile active sunt cuprinse între   l şi 5 μg/ml, dar cifrele variază cu germenul şi cu fluochinolona.

Este caracteristică eficacitatea faţă de bacilii gram-negativ multirezistenţi, stafilococii rezistenţi la benzilpenicilină şi meticilină, tulpinile de gonococ rezistente la penicilină, cele de H. influenzae şi Moraxella catarrhalis secretoare de beta-lactamaze.

Acţiunea este bactericidă şi se datoreşte inhibării ADN girazei microorganismelor sensibile. Mutaţiile cromozomiale spontane, care determină rezistenţa, sunt rare, dar folosirea extensivă şi abuzivă a fluochinolonelor a exercitat o presiune de selecţie considerabilă. Aceasta a determinat sporirea tulpinelor rezistente de Pseudomonas, ca şi dezvoltarea de tulpini de Staphylococcus aureus rezistente atât la meticilină cât şi la chinolone.

Asocierea fluochinolonelor cu antibiotice beta-lactamice sau cu aminoglicozide este indiferentă sau are consecinţe aditive, mai rar acţionează sinergic. Foarte rar relaţia este antagonică.

Fluochinolonele administrate oral au o biodisponibilitate care depăşeşte 50%, ajungând la peste 95% pentru ofloxacină şi pefloxacină. Concentraţiile plasmatice maxime realizate de dozele uzuale sunt cuprinse între 1,5 μg/ml (pentru ciprofloxacină) şi 5 μg/ml (pentru fleroxacina). Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 18-54%. Realizează concentraţii superioare celor plasmatice în ţesutul pulmonar şi mai mici în salivă şi secreţiile bronşice. Ofloxacina şi, în măsură mai mică, pefloxacina, pătrund bine în lichidul cefalorahidian, restul fluochinolonelor nu realizează nivele eficace. Concentraţia este foarte mare în urină şi în fecale. De asemenea, concentraţiile sunt mari în rinichi şi în ţesutul prostatic. Pătrund şi se acumulează în leucocitele polimorfonucleare şi în macrofage. Epurarea se face predominant prin eliminare renală pentru ofloxacină, predominant prin metabolizare pentru pefloxacină (metaboliţii sunt activi) şi prin ambele modalităţi pentru alte fluochinolone. Timpul de înjumătăţire este cuprins între 3,3 ore (pentru ciprofloxacină) şi 10-11 ore (pentru pefloxacină şi fleroxacină).

Fluochinolonele sunt indicate, în primul rând. pentru tratamentul infecţiilor urinare complicate, îndeosebi când acestea sunt provocate de Pseudomonas aeruginosa sau bacili gram-negativ rezistenţi la alte chimioterapice. Sunt foarte eficace în infecţiile urinare necomplicate şi pentru profilaxia infecţiilor urinare recurente, dar folosirea largă legată de aceste indicaţii trebuie evitată, deoarece favorizează dezvoltarea rezistenţei.

Infecţiile gastrointestinale reprezintă un alt domeniu de indicaţii. Fluochinolonele sunt de primă alegere în gastroenteritele bacteriene grave, în care tratamentul este obligator înainte de rezultatul culturilor; de asemenea, pentru eradicarea purtătorilor de Salmonella typhimurium.

O indicaţie importantă o reprezintă fibroza chistică şi exacerbările respiratorii recurente provocate de Pseudomonas acruginosa. Rezultate bune se obţin în bronşitele cronice acutizaîe (trebuie însă evitată folosirea abuzivă). De asemenea, în pneumoniile însoţite de bacteriemie.

Fluochinolonele sunt avantajoase pentru tratamentul osteomielitei cronice cu bacili gram-negativi. De asemenea, sunt indicate în cazuri selecţionate de infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi cu bacilii gram-negativi sau stafilococi - ulceraţii, abcese, celulite, plăgi infectate - dar şi în aceste cazuri trebuie evitată folosirea abuzivă, care determină compromiterea acestor chimioterapice prin dezvoltarea rezistenţei.

Fluochinolonele sunt în general bine suportate. Frecvenţa globală a reacţiilor adverse este în jurul a 5%, în 2% din cazuri acestea obligând la întreruperea tratamentului. Sunt relativ frecvente (3-6%), greaţa, disconfortul abdominal, voma, diareea; au fost semnalate cazuri rare de colită cu Clostridium dificile. Simptomele nervos centrale (cu o frecvenţă de 1-4%) constau în convulsii, delir, halucinaţii. Reacţiile alergice (0,5-2%) se manifestă prin erupţii cutanate pruriginoase, fotosensibilizare (pentru pefloxacină şi fleroxacină), rareori febră, urticarie, edem angioneurotic, reacţii anafilactice, vasculită. Uneori cresc trecător transaminazele serice; de asemenea se pot produce leucopenie şi eozinofilie. Au fost semnalate cazuri rare de artrită sau tendinită. Fluochinolonele trebuie evitate datorită faptului că experimental pot provoca la animalele tinere afectarea articulaţiilor cu eroziuni şi alte leziuni ale cartilagiilor. Alte reacţii adverse, rare, constau în cristalurie, hematurie, nefrită interstiţială, insuficienţă renală acută.

Câteva interacţiuni medicamentoase pot fi semnificative clinic: micşorarea absorbţiei intestinale a fluochinolonelor de către antiacidele cu aluminiu, magneziu sau calciu, preparatele de fier, sucralfat; inhibarea epurării teofilinei, cu creşterea concentraţiei plasmatice şi risc toxic (mai ales în cazul asocierii cu enoxacina sau ciprofloxacina).

 

 

b. Ciprofloxacina (ciprofloxacin, ciflox, ciprinol, ciprobay, ciprocinal, grenis-cipro, medociprin) este o fluochinolonă cu potenţă foarte mare in vitro. CMl₉₀ sunt: faţă de E. coli 0,03 μg/ml, Salmonella şi Shigella 0.02 μg/ml, Pseudomonas aeruginosa 0,05 μg/ml, N. gonorrhoeac 0,01 μg/ml, Staphylococcus aureus l μg/ml.

Administrată oral Ciprofloxacina are o biodisponibilitate medie de 60%. Dozele de 250 mg, 500 mg şi 750 mg/20kgGV realizează concentraţii plasmatice maxime de 0,8 μg, 1,6 μg, respectiv 2,5 μg/ml. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 40%. Se distribuie larg. Concentraţii mari sunt obţinute în rinichi, prostată, parenchimul pulmonar şi mucoasa bronşică. Pătrunde puţin în lichidul ceflorahidian şi în creier. Este metabolizatâ în proporţie de 14%, metaboliţii fiind activi biologic. Se elimină urinar 65% şi prin scaun 15-30%. Timpul de înjumătăţire mediu este de 3,3 ore.

Ciprofloxacina se administrează obişnuit pe cale orala, la mese. Dozele variază în funcţie de indicaţii - pentru tratamentul infecţiilor urinare necomplicate 250 mg/20kgGV de 2 ori/zi, pentru uretria gonococică o doză unică de 250 mg, în infecţiile pulmonare şi osoase 500-750 mg/20kgGV de 2 ori/zi (în funcţie de severitate), în infecţiile grave cu bacili gram-negativ sau stafilococ se poate folosi calea orală - 750 mg de 2 ori/zi - sau se introduce în perfuzii intravenosae, câte 200 mg de 2-3 ori/zi. La animale cu insuficienţă renală avansată (clearence al creaţininei sub 20 ml/minut), doza zilnică se reduce la jumătate - se administrează o singură doză pe zi.

c. Ofloxacina (ofloxacin, floxal, novecin, oflocet, tarivid) are in vitro o potentă antibacteriană mai mică decât Ciprofloxacina. CMI₉₀  sunt de 0,12 μg/ml pentru E. coli, 2 μg /ml pentru P. aeruginosa şi 0,4 μg /ml pentru Staphylococcus aureus. Biodisponibilitatea după administrarea orală este mai mare de 95%. Realizează concentraţii plasmatice superioare - după administrarea orală a 300 mg concentraţia plasmatică maximă este de 3 μg/ml, mai mult în condiţiile administrării repetate. Concentraţiile tisulare sunt, de asemenea, mari. Pătrunde bine prin meninge - concentraţia în lichidul cefalorahidian este de 90% faţă de cea plasmatică. Se elimină urinar, 73% sub formă neschimbată. Concentraţiile urinare rămân superioare CMI₉₀, in vitro, pentru majoritatea bacteriilor, la 48 ore de la administrare. Timpul de înjumătăţire mediu este de 5 ore şi creşte substanţial în caz de insuficienţa renală.

Ofloxacina are indicaţiile cunoscute pentru fluochinolone. Se administrează de regulă pe cale orală, în doză de 200 mg dimineaţa şi seara. Infecţiile grave obligă la creşterea dozei până la 600-800 mg/zi; eventual se foloseşte calea intravenoasă - câte o perfuzie cu 200-300 mg la intervale de 12 ore. ÃŽn insuficienţa renală doza se reduce la jumătate.

 

d. Enoxacina (enoxacin, abenox, bactidan, comprecin, gyramid) are potenţă bacteriană, in vitro, mai mică decât alte fluochinolone. CMI₉₀, sunt de 0,4 μg/ml pentru E. coli, 4 μg/ml pentru P. aeruginosa şi 3,1 μg/ml pentru S. aureus. Doza de 300 mg realizează o concentraţie plasmatică maximă de 2 μg/ml, iar cea de 400 mg de 2,3 μg/ml. Este epurată atât prin eliminare renală cât şi extrarenal. Se elimină în urină 44% nemodificat. Timpul de înjumătăţire mediu este de 4,9 ore. Se administrează oral 300- 400 mg la intervale de 12 ore, fiind indicată, în infecţiile urinare şi respiratorii cu germeni sensibili.

e. Pefloxacina (pefloxacin, abaktal, peflox) are o potenţă antibacteriană in vitro apropiată de cea a ciprofloxacinei. CMI₉₀ pentru E. coli este de 0,25 μg/ml, pentru P. aeruginosă 2 μg/ml, pentru S. aureus 0,5 μg/ml. Biodisponibilitatea după administrarea orală depăşeşte 95%. Doza de 400 mg realizează o concentraţie plasmatică maximă de 3,2 μg/ml. Are o penetrabilitate bună în ţesuturi şi în lichidele organismului. Concentraţia în lichidul cefalorahidian este de 40% faţă de cea plasmatică. Epurarea se face predominant prin metabolizare. Proporţia eliminată urinar sub formă neschimbată este de 11%. Timpul de înjumătăţire mediu este de 10,5 ore. Pefloxacina are indicaţiile obişnuite fluochinolonelor antibacteriene. Se administrează oral câte 400 mg la 12 ore (în timpul meselor). La nevoie se introduc perfuzii intravenoase cu aceleaşi doze. în caz de insuficienţă hepatică severă intervalul între doze, se măreşte la 24-48 ore.

f.    Fleroxacina (fleroxacin, quinodis) are activitatea antibacteriană comparabilă cu cea a ciprofloxacinei. CML₉₀ in vitro pentru E. coli şi S. aureus este de l μg/ml, pentru P. aeruginosa 2 μg/ml. Realizează concentraţii plasmatice superioare - pentru doza de 400 mg concentraţia plasmatică maximă este de 5 μg/ml. Concentraţiile în ţesuturi şi lichidele organismului sunt de asemenea mai mari decât pentru alte chinolone. Este epurată renal şi prin metabolizare.

Proporţia eliminată prin urină sub formă neschimbată este de 50%. Timpul mediu de înjumătaţire este de 11,2 ore.